Acetylation of Aniline

アニリンのアセチル化の反応機構（巻矢印つき・機械検算済み）

求核アシル置換：アニリンのアセチル化（無水酢酸）→ アセトアニリド

全体式

+→

段 1

求核付加：窒素がカルボニル炭素を攻撃（四面体中間体）

試薬・条件: 無水酢酸

アニリンの窒素N9の孤立電子対が、無水酢酸のカルボニル炭素C1を攻撃して新しいN9–C1結合を作る(A)。玉突きでC1=O2のπ電子が酸素O2へ降りてアルコキシド(O⁻)になる(B)。平面のカルボニルが四面体（sp3）中間体になり、N9は正電荷（4結合）を帯びる。

Q.なぜ窒素が攻めるのか（酸素ではなく）

A.窒素は酸素より電気陰性度が低く孤立電子対を渡しやすい＝より強い求核剤だから。だからO–アシル化でなくN–アシル化が起こる。

段 2

脱離：酢酸イオンが抜けてアミド再形成

アルコキシドのO2⁻孤立電子対がC1=O2を再生し(B)、玉突きでC1–O4結合の電子がO4へ降りて酢酸イオン⁻O4を脱離させる(B, 脱離矢印)。四面体中間体が崩れ、プロトン化アミド（N⁺）と酢酸イオンになる。

Q.なぜN側でなくO4側が抜けるのか

A.脱離基の安定性で決まる。カルボキシラート（酢酸イオン）は共鳴で安定な弱塩基＝良い脱離基。一方アミドのN側を切ると不安定なアミドアニオンになり戻りにくい。だから酢酸イオンが抜ける。

段 3

脱プロトン（中性アミド＝アセトアニリド）

試薬・条件: 酢酸イオン（塩基）

脱離した酢酸イオンO4⁻が、プロトン化アミドのN–H（H13）を引き抜き(C)、N9–H13の結合電子が窒素N9へ戻って中性アミドになる(B)。これでアセトアニリドが完成し、酢酸が生じる。

原理: カルボン酸誘導体の反応は『求核剤が平面のカルボニル炭素に付いて四面体中間体を作り、最も安定な脱離基を吐き出して平面に戻る（付加–脱離）』の一型。アニリンの窒素が求核剤、無水酢酸のカルボニル炭素が求電子点、脱離基はカルボキシラート（酢酸イオン）。
選択性: Q.なぜアミド（C–N）ができて、エステル（C–O）に戻らないのか
A.反応性の序列が酸無水物＞エステル＞アミドで、より安定なアミドができる方向（不可逆寄り）に進む。脱離基の酢酸イオンはアニリンより弱い塩基＝安定で、抜けやすい。
駆動力: 活性なアシル供与体（無水物）から、共鳴で安定なアミドへ。生じる酢酸イオンが良い脱離基で、平衡を生成物側へ引く。アニリンは弱い求核剤（孤立電子対が環に非局在化）だが、無水酢酸が十分活性なので常温〜加温で進む。

この機構は機械検算を通過しています。

原子の保存・電子の流れ・生成物への到達を機械検証済み。経路の妥当性は複数ありうる。

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