Acidic Amide Hydrolysis

アミドの酸性加水分解の反応機構（巻矢印つき・機械検算済み）

酸性アミド加水分解：p-ニトロアセトアニリド → p-ニトロアニリン＋酢酸

全体式

++→

段 1

カルボニル酸素のプロトン化（活性化）

試薬・条件: H3O⁺

カルボニル酸素O6の孤立電子対がヒドロニウムのプロトンH41を奪い(C)、O40–H41電子がO40へ戻って水になる(B)。プロトン化でC5の求電子性が上がり、水の付加を受けやすくなる（カルボニル基の活性化）。

段 2

水の求核付加（四面体中間体）

試薬・条件: H2O

水O30の孤立電子対がカルボニル炭素C5を攻撃(A)、C5=O6のπ電子がO6へ降りて中性のOHになる(B)。C5が四面体（sp3）になり、付加した水酸素O30は正電荷（オキソニウム）を帯びる。

段 3

脱プロトン（中性の四面体中間体）

試薬・条件: H2O（塩基）

水O40がオキソニウムO30⁺のプロトンH32を引き抜き(C)、O30–H32電子がO30へ戻って中性のOHになる(B)。C5上にOHが2つと窒素が付いた中性の四面体中間体（ジェミナルなジオール–アミン型）になる。

段 4

窒素のプロトン化（良い脱離基にする）

試薬・条件: H3O⁺

窒素N8の孤立電子対がヒドロニウムのプロトンH44を奪い(C)、O40–H44電子がO40へ戻る(B)。N8が正電荷を帯び、C–N結合が切れたとき中性アミン（弱塩基）として抜けられる＝良い脱離基に変わる。これが酸性加水分解の要。

Q.なぜ窒素をプロトン化する必要があるのか

A.中性のアミドアニオン（R2N⁻）は強塩基＝悪い脱離基で、そのままでは抜けない。プロトン化して中性アミンにすれば、安定な分子として脱離できる。脱離の良し悪しを酸で作り込んでいる。

段 5

C–N開裂：アミンが脱離（プロトン化酢酸の生成）

OH酸素O6の孤立電子対がC5=O6の二重結合を作りに行き(B)、玉突きでC5–N8結合の電子がN8へ降りて、p-ニトロアニリンが中性アミンとして脱離する(B, 脱離矢印)。C5側はプロトン化された酢酸（–C(=O⁺H)–OH）になる。

段 6

脱プロトン（酢酸の完成・触媒再生）

試薬・条件: H2O（塩基）

水O40がプロトン化酢酸のO6⁺上のプロトンH41を奪い(C)、O6–H41電子がO6へ戻って中性の酢酸になる(B)。プロトン化で借りた酸（H3O⁺）がここで再生＝酸は触媒。最終的に p-ニトロアニリンと酢酸が得られる。

原理: アミドはカルボン酸誘導体で最も反応性が低い（共鳴で安定）。だから加水分解には酸（または塩基）と加熱が要る。酸性機構の骨格は『カルボニルをプロトン化して活性化→水が付加して四面体中間体→窒素をプロトン化して良い脱離基にする→C–N開裂でアミンを追い出す』。アセチル基を外して保護を解く操作（先に付けたアセチル保護の除去）。
選択性: Q.なぜ N 側（アミン）が抜けて、O 側（酢酸）が残る向きに進むのか
A.四面体中間体からどちらが抜けるかは脱離基の良さで決まる。窒素をプロトン化して –NH2Ar⁺ にすれば中性アミン（弱塩基）として抜けられる。一方カルボニル酸素側は再びC=Oに戻る方が安定。だから C–N が切れて酢酸とアニリンに分かれる。
駆動力: 大過剰の水と加熱で平衡を加水分解側へ。生成した p-ニトロアニリンは後で塩基で遊離させて単離する。前提：本機構は酸性（希H2SO4/H2O還流）での加水分解として描いた（塩基性NaOHでも進むが機構は別）。

この機構は機械検算を通過しています。

原子の保存・電子の流れ・生成物への到達を機械検証済み。経路の妥当性は複数ありうる。

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