アルドール縮合

Q.α位（C3）の脱プロトンで機構が進むのはなぜか。β位のヒドロキシ基O5の水素H8も塩基で外れうるのに

A.α炭素C3のC–Hが酸性なのは、H7が抜けたあとの負電荷が C1=O2 を巻き込み、電気陰性なカルボニル酸素O2まで共鳴で広がれるから。O上へ電荷を逃がせるぶん共役塩基酸が水素イオン（H⁺）を1つ手放したあとに残る化学種。安定なほど元の酸は強酸である。（エノラート）が安定になり、α–H（pKa 約17）は末端メチル（C6）の水素よりずっと酸性になる——C6の水素を抜いても共鳴で安定化されない裸のカルバニオン炭素の上に負電荷を持つ化学種で、強い求核剤・塩基としてはたらく。しか残らないので、そちらは実際に抜けない。ただし『共鳴が効かないから抜けない』でひとくくりにできるのは C–H だけだ。β位のヒドロキシ基O5–H8（第二級アルコール、pKa 約16）は別扱いになる：アルコキシドアルコールのO–Hが外れ、酸素上に負電荷を持った陰イオン。強い求核剤・塩基である。は共鳴を必要としないれっきとした陰イオンなので、塩基性条件では O5–H8 も実際に可逆的に脱プロトンされる。それでも機構を先へ運ぶのはα脱プロトンのほうだ。O5–H8 を失って生じるアルコキシドはただの酸素陰イオンで次に進む道をもたないのに対し、α脱プロトンで生じるエノラートだけが C3 にカルバニオン性をもち、次段の E1cb 脱離を担える生産的中間体反応の途中で一時的にできる、ある程度の寿命を持つ化学種。遷移状態とは別物である。になるからである。つまりα–H が効くのは『O–H が抜けないから』ではなく、生じるエノラートが唯一の生産的中間体だからで、『塩基でアルコールは脱プロトンされない』と読むのは誤り。

Q.なぜ E1cb で進むのか（E1 のカルボカチオン炭素の上に正電荷を持つ、電子が足りず不安定な中間体。置換基の多い3級ほど安定になる。・E2 の協奏ではなく）

A.E1cb は『先に脱プロトン分子が水素イオン（H⁺）を塩基に引き抜かれて手放す操作。プロトン化の逆である。でカルバニオン（conjugate base）をつくり、次に脱離基結合の電子対を持ったまま分子から抜けていく原子や原子団。抜けたあと安定なほど良い脱離基となる。が抜ける』2段機構。この基質でこれが選ばれるのは、他2経路のコストが高いから。E1（先にβ-OH が抜けてカチオンを残す）は、生じるカルボカチオンが不安定なうえ、塩基性条件で劣悪な脱離基 OH⁻ が自発的に外れることもなく不利。E2（α–H の引き抜きと OH⁻ 脱離が協奏）も、劣悪な脱離基 OH⁻ を協奏で押し出すのはエネルギー的に高い。対して E1cb は、α–H がカルボニルに隣接して酸性なので塩基で容易に外れ、生じたカルバニオンがエノラートとしてカルボニル酸素O2に負電荷を逃がして安定に存在できる。この安定なエノラート中間体反応の途中で一時的にできる、ある程度の寿命を持つ化学種。遷移状態とは別物である。を経由できることが、遅い脱離の前にカルバニオンを先につくる2段機構を成立させる。要は『エノラートが安定に存在できるから、不安定なカチオンも無理な協奏も避けて2段で進める』。

Q.脱水が進む駆動力は何か

A.生成物が C=C と C=O を共役させた α,β-不飽和カルボニルになること。付加体では孤立したカルボニルしかないが、脱水で生じる C3=C4 ともとの C1=O2 が単結合C1–C3を挟んで並び、π 電子が非局在化して共役安定化を得る。この安定化に加え、加熱と系外へ抜ける水のエントロピーが、可逆なアルドール反応の平衡を縮合体側へ引き寄せる。穏和な条件で付加体に留まるものが、強塩基・加熱で共役した安定なエナールまで進むのはこのため。